Fu il primo pesticida moderno ed è senz'altro il pesticida più conosciuto; venne usato dal 1939 come potente antiparassitario soprattutto per debellare la malaria. La sua scoperta come insetticida fu del chimico svizzero Paul Hermann Müller, alla ricerca di un prodotto efficace contro i pidocchi, ma la sua nascita risale al chimico austriaco Othmar Zeidler che lo sintetizzò nel 1873.
Fu scelto come prodotto per combattere la zanzara anofele, responsabile della diffusione della malaria, perché si credeva che, sebbene altamente tossico per gli insetti, fosse innocuo per l'uomo. Agli inizi fu usato con successo per combattere la diffusione della malaria e del tifo, sia su popolazione civile che militare. Il chimico svizzero Paul Hermann Müller fu premiato nel 1948 con il Premio Nobel in Fisiologia e Medicina "per la scoperta della grande efficacia del DDT come veleno da contatto contro molti artropodi".
Nel 1950, la Food and Drug Administration dichiara che "con tutta probabilità i rischi potenziali del DDT erano stati sottovalutati". Nel 1972, il DDT viene proibito negli Stati Uniti, nel 1978 anche in Italia.
Nell'Unione Europea, il DDT è etichettato con la frase di rischio R40: "Possibilità di effetti cancerogeni - Prove insufficienti" L'Agenzia Internazionale per il Cancro IARC lo ha inserito nella categoria 2B "limitati indizi di cancerogenicità".
Nel 1962, un'attivista ambientalista americana, Rachel Carson, pubblicò il libro Silent Spring, che denunciava il DDT come causa del cancro e nocivo nella riproduzione degli uccelli dei quali assottigliava lo spessore del guscio delle uova. Il libro causò clamore nell'opinione pubblica; il risultato fu che nel 1972 il DDT venne vietato per l'uso agricolo negli USA e vide nascere il movimento ambientalista. Il dibattito è ancora acceso per quanto riguarda il suo uso nel combattere la malaria, in alcuni paesi dell'Africa e in India, dove la malaria è endemica, il rischio di tumore dovuto al DDT può passare in secondo piano davanti alla riduzione dell'elevato tasso di mortalità dovuto alla malaria. Nel corso del 2006, l'OMS ha dichiarato che il DDT, se usato correttamente, non comporterebbe rischi per la salute umana e che il pesticida dovrebbe comparire accanto alle zanzariere e ai medicinali come strumento di lotta alla malaria.
